Dans Painkiller Resurrection, le joueur se retrouve plongé dans un univers chaotique où il doit affronter des hordes de créatures infernales. Armé d'un arsenal varié d'armes puissantes, il explorer des niveaux richement détaillés tout en cherchant à vaincre des boss mémorables. Ce titre propose également des modes multijoueurs, dont un coopératif, permettant de vivre l'expérience avec des amis et de surmonter ensemble les défis lancés par les forces du mal.