Dans Serious Sam Advance, vous entrez dans un monde de tir frénétique où vous incarnez l'intrépide Serious Sam. Armé de plusieurs redoutables armes, vous devrez lutter contre des hordes d'ennemis provenant de diverses époques, tout en explorant des environnements variés inspirés de l'Antiquité. Ce jeu d'action vous met au défi à travers une série de niveaux conçus pour tester vos réflexes et votre stratégie, dans un combat sans merci contre le maléfique Mental.